Efek Samping dari Gingko biloba

SPONTANEOUS BLEEDING ASSOCIATED WITH Ginkgo biloba
A Case Report And Systematic Review Of The Literature
( PENDARAHAN SPONTAN YANG BERKAITAN DENGAN Ginkgo biloba
Laporan Kasus dan Analisis Sistematik Studi Literatur )


ABSTRAK
Latar belakang
Ginkgo biloba (ginkgo) adalah herbal yang digunakan lebih dari 2% populasi dewasa di Amerika. Beberapa artikel menyebutkan bahwa ginkgo dapat meningkatkan resiko pendarahan.
Tujuan
Untuk melaporkan kasus pendarahan yang berhubungan dengan penggunaan ginkgo, secara sistematik literature menyebutkan mengenai kasus yang sama serta untuk mengevaluasi apakah ginkgo merupakan penyebab yang berhubungan dengan pendarahan.
Sumber dana
MEDLINE, EMBASE, IBIDS, dan The Cochrane Collaboration Database dari 1966 sampai Oktober 2004 dengan tanpa restriksi bahasa.
Metode pelaporan
Pelaporan kasus dari peristiwa pendarahan pada orang-orang yang menggunakan ginkgo diseleksi. Dua pelapor yang independen menggambarkan standar informasi untuk menilai apakah ginkgo menyebabkan pendarahan.
Hasil
15 pelaporan kasus menguraikan hubungan antara penggunaan gingko dan pendarahan. Sebagian besar kasus meliputi kondisi medis yang serius, termasuk 8 episode pendarahan intracranial, bagaimanapun 13 dari pelaporan kasus mengidentifikasikan factor resiko pendarahan yang lain. Hanya 6 laporan yang menguraikan bahwa ginkgo harus dihentikan dan pendarahan tidak timbul lagi. Pada waktu pendarahan terdapat tiga laporan yang dievaluasi ketika pasien mengambil ginkgo.
Kesimpulan
Penilaian structural dari pelaporan kasus memberi kesan penyebab yang mungkin berhubungan antara penggunaan ginkgo dengan pendarahan. Banyak peggunaan herbal ini dan laporan mengenai efek sampingnya menyebabkan perlunya dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai hal ini. Pasien yang menggunakan ginkgo, khususnya yang memiliki resiko pendarahan, harus diberitahu mengenai peningkatan resiko pendarahan.
Kata kunci : obat herbal, obat alternative, pendarahan


METODE
Tinjauan umum
Ginkgo biloba merupakan empat dari herbal yang secara umum digunakan di Amerika Serikat, terhitung 4.3% dari seluruh herbal tungal yang terjual tahun 2001. Pada survey telepon secara nasional yang baru saja dilakukan, menunjukkan 2.2% dari populasi dewasa di Amerika Serikat, atau kira-kira 4.5 juta individu, dilaporkan menggunakan ginkgo pada minggu lalu.
Ginkgo umumnya digunakan untuk mengobati demensia, tapi dapat juga digunakan untuk meningkatkan memori, saraf otak dan arteri, tinitus, vertigo, asma, alergi dan beberapa kondisi yang lain. Saat belum diketahuinya mekanisme aksi secara sempurna, ginkgo dipercaya dapat meningkatkan aliran darah otak dan perifer melewati oksida nitrit setelah induksi vasodilator, memiliki aktivitas atioksidan yang dapat mencegah kerusakan seluler dan menghambat factor aktivasi platelet. Ada dua bentuk evaluasi analisis tersistematis yang menampilkan penggunaan ginkgo untuk pengobatan demensia disimpulkan bahwa penggunaan herbal secara signifikan lebih efektif daripada penggunaan placebo dalam menunda kemunduran kognitif. Sementara fakta dari adanya indikasi lain sangat sedikit, analisis terbaru menyebutkan bahwa ginkgo dapat menjadi alternative dalam pengobatan tinnitus dan intermittent claudication.
Beberapa artikel terbaru dan buku pegangan pengobatan herbal mengindikasikan bahwa ginkgo dapat meningkatkan resiko pendarahan. Riset awal mengidentifikasikan adanya mekanisme biologi pada peningkatan pendarahan karena ginkgo berdasarkan interaksi dengan factor activasi platelet dan kolagen yang merupakan awal dari penurunan agregasi platelet. Ginkgo berfungsi untuk menghambat agregasi platelet dengan meningkatkan konsentrasi dari endothelium-yang merupakan derivate dari trombolitik seperti oksida nitrit dan prostasiklin. Ginkgolida B, merupakan komponen dari ginkgo, dapat juga secara langsung menghambat ikatan dari factor aktivasi platelet ke reseptor di membrane platelet. Investigator lain percaya bahwa ginkgo terutama mempengaruhi interaksi antara platelet dan kolagen (daripada factor aktvasi platelet) untuk menghamabat agregasi. Bagaimanapun tiga artikel lain menyebutkan bahwa efikasi dari ginkgo untuk demensia tidak ditemukan adanya indikasi peningkatan resiko pendarahan.
Metode
Semua artikel yang potensial, terdapat dalam laporan dan manuskrip dan daftar referensi dari artikel yang di-scan untuk identifikasi laporan potensial yang berhubungan. Kemudian juga digunakan isian terstruktur untuk mencatat atau merekam terdiri dari nama pelapor dan tahun kasus pelaporan, umur, jenis kelamin dan riwayat pasien, dosis ginkgo dan durasi penggunaan, pengobatan terakhir, pemberian klinik, hasil laboratorium, analisis radiografi, kecenderungan tingkat pendarahan dan lima hal lain yang berkaitan. Saat tidak ada kesepakatan informasi yang spesifik untuk memutuskan sebab-akibat dari kasus, dibuat system yang berpedoman pada lima elemen data, yaitu :
1. Waktu relatif saat pemaparan obat.
2. Ada atau tidaknya factor lain yang mempengaruhi peristiwa ini.
3. Hasil penggantian obat (penghentian).
4. Hasil dari pemberian obat kembali (pemaparan kembali).
5. Data lain yang mendukung seperti kasus yang pernah terjadi.
Laporan kasus
Lelaki berkulit putih, 37 tahun, keluhan terhadap beberapa pendarahan spontan yang dialami. Dia memberitahu adanya pendarahan hidung pada 3 bulan awal, ekimosis(memar kecil) di tangan dan lengan setelah trauma ringan, seringnya pendarahan hemoroid dan pendarahan pada telinga setelah tertumbuk sisir tumpul.
Pasien merupakan seorang yang sehat, lansia. Tidak mempunyai riwayat pendarahan setelah penggunaan aspirin, kadangkala, pendarahan hemoroid ringan, dan hanya pernah 1-2 kali pedarahan hidung (mimisan). Pasien tidak mengalami pendarahan berlebih setelah operasi. Dia tidak mengambil resep obat tapi menggunakan vitamin A, C, D, E dan asam folat untuk pencegahan dan menggunakan ginkgo 75 mg/hari selama 6 bulan untuk menolong kepikunan. Suplemen ginkgo diproduksi secara besar oleh perusahaan manufaktur Amerika Serikat dan didistribusikan secara luas di supermarket besar, telah terstrandarisasi 27% ginkgo flavon glikosida dan 10% terpen lakton. Dia tidak pernah didiagnosis disfungsi kognitif, akan tetapi merasa ginkgo dapat meningkatkan memori dan kejelasan berpikir.
Dia menghentikan konsumsi ginkgo akan tetapi terus melanjutkan dengan suplemen dan ternyata pendarahannya berhenti. Karena pasien mengalami kemajuan yang signifikan dari penggunaan ginkgo maka dia memutuskan, setelah berdiskusi dengan terapis, untuk mengulangi pengobatan dengan monitoring tes laboratorium. Setelah 6 minggu waktu pengeliminasian, hasil tes laboratorium dasar, termasuk CBD (penghitungan darah keseluruhan), PT (waktu protrombin)/ INR (rasio normal internasional), waktu parsial tromboplastin, dan waktu pendarahan (5.5 menit, normal berkisar antara 2.5 – 9.5 menit), semua hasil mendekati normal. Petugas laboratorium mengadakan semua tes dengan metode blinded kepada karakteristik pasien, termasuk pengguna ginkgo.
Pasien kemudian mengulang suplemen ginkgo dengan dosis yang sama. Selama 10 minggu kedepan dia mencatat bahwa kadangkala terjadi ekimosis, tapi tidak terjadi pendarahan spontan. Analisis laboratorium 10 minggu setelah pemaparan ginkgo kembali menunjukkan bahwa nilai CBC normal dan analisis koagulasi. Walaupun demikian, waktu pendarahan terjadi lebih dari 15 menit. Dia menghentikan konsumsi ginkgo dan tidak terjadi pendarahan lebih lanjut. Selang beberapa tahun kemudian, pasien mempunyai pengalaman yang santai, penurunan fungsi kognitif seperti bagia dari delusi paranoid. Lebih jauh, evaluasi neurologi menunjukkan bahwa adanya variasi dementia Alzeimer.
Analisis sistematik terhadap laporan kasus
Kasus yang diidentifikasi dilaporkan terjadi antara tahun 1996 – 2003. Kasus yang paling banyak mengenai kondisi kesehatan serius, termasuk 8 kasus pendarahan intracranial (otak). Dalam hal ini, 2 pasien membutuhkan tindakan operasi darurat, 2 mengalami kerusakan saraf permanen, dan 1 orang meninggal. Pada 4 kasus terjadi pendarahan mata. Dalam hal ini 1 kasus membutuhkan tindakan operasi, dan penglihatan semuanya kembali normal.
Pendapat mengenai kausalitas
Delapan dari 12 kasus menyediakan informasi mengenai jangka waktu pengunaan, yaitu lebih dari 6 bulan sebelum pendarahan mulai terjadi. Dua kasus pendarahan intracranial (otak) menggunakan ginkgo kurang dari 2 bulan. Pada kedua kasus hyphema spontan, ginkgo dikonsumsi kurang dari 2 minggu sebelum terjadinya symptom.
Factor yang mungkin mempengaruhi pendarahan adalah usia, dimana semua pasien yang dilaporkan memiliki usia 56 – 78 tahun. Lima pasien mengkonsumsi obat-obatan yang meningkatkan resiko pendarahan. Factor resiko lain yang dapat menyebabkan pendarahan termasuk jatuh sebelum subdural hematoma, sirosis tingkat lanjut pada pasien pendarahan postoperative, dan intracerebral mass.
Dua pasien tidak memiliki factor resiko lain selain penggunaan ginkgo. Seorang wanita berusia 33 tahun menunjukkan peningkatan subdural hematoma, dan pria berusia 43 tahun menunjukkan peningkatan pendarahan hebat setelah laparoscopic cholecystectomy.
Hanya 6 dari 15 kasus yang melaporkan secara eksplisit bahwa konsumsi ginkgo dihentikan. Tidak satupun yang mengalami pendarahan berulang, akan tetapi memiliki waktu pemulihan 3 bulan hingga 4 tahun. Tiga kasus menunjukkan bahwa pendarahan yang terjadi lebih pendek dibandingkan saat pasien tidak mengkonsumsi ginkgo. Dua kasus melaporkan terjadi abnormalitas terhadap peningkatan pendarahan selama mengkonsumsi ginkgo.
Hanya beberapa kasus yang melanjutkan penggunaan ginkgo kembali setelah beberapa seri pendarahan (karena pendarahan alami yang ringan). Waktu pendarahan meningkat dari 5 menit sebelum pasien mengkonsumsi ginkgo menjadi lebih dari 15 menit ketika ginkgo dikonsumsi kembali. Pasien mengalami ekimosis ringan dengan pengkonsumsian kembali ginkgo.


DISKUSI
Walaupun banyak artikel dan buku acuan menyebutkan bahwa penggunaan ginkgo dapat meningkatkan factor resiko dari pendarahan akan tetapi bukti klinis mengenai hal tersebut sangat terbatas. Jurnal yang menggunakan teknik pengujian random terkontrol juga menyebutkan bahwa ada kecenderungan peningkatan resiko pada pasien. Walaupun demikian, karena kebanyakan pengujian dilakukan dalam waktu singkat dan dengan jumlah responden sedikit maka hal tersebut belum dapat dijadikan acuan dalam menyimpulkan adanya hubungan antara pemanfaatan ginkgo dan peningkatan resiko pendarahan pada pasien.
Peningkatan resiko terjadinya pendarahan berkaitan erat dengan waktu paparan ginkgo kepada pasien, dan factor lain yang memang dapat meningkatkan resiko terjadinya pendarahan seperti jatuh atau operasi. Beberapa kasus menunjukkan adanya factor resiko lain yaitu usia dan obat-obatan yang dikonsumsi. Walaupun jarang, kasus ini dapat juga terjadi pada usia muda dan orang sehat.
Pada laporan kasus peningkatan resiko pendarahan pada pasien, hanya 6 kasus yang dihentikan penggunaannya. Hasilnya tidak ada satupun yang mengalami pendarahan lagi dikemudian hari dengan masa pemulihan 10 minggu hingga 4 tahun. Walaupun demikian, jarangnya kasus pendarahan berat yang terjadi pada pasien maka tidak kaget jika hal ini tidaklah terlalu mendapat perhatian penting baik oleh pasien maupun oleh tenaga medis.
Pada 3 kasus menunjukkan adanya informasi tentang lamanya waktu pendarahan. Semua kasus menunjukkan bahwa peningkatan pendarahan terjadi pada saat pasien mengkonsumsi ginkgo, dua kasus lain menunjukkan terjadi keanehan yang jelas pada saat mengkonsumsi ginkgo dan kembali normal saat berhenti mengkonsumsi ginkgo.
Penelitian ini lebih dititik beratkan pada pencarian mengenai hubungan antara mengkonsumsi ginkgo dan peningkatan resiko pendarahan pada pasien, sangat terbatas oleh informasi yang ada dalam jurnal dan laporan kasus. Seperti yang telah didiskusikan sebelumnya, ada 5 elemen data dasar dalam menentukan hubungan kausalitas, 4 hal yang mengacu pada laporan kasus yang dilakukan secara pribadi (waktu, factor resiko lain, penghentian pengobatan dan pemaparan kembali setelah penghentian sementara). Pada banyak kasus, pemaparan kembali setelah penghentian sementara sangat beresiko berdasarkan pendarahan yang terjadi pertama kali pada pasien. Dilain pihak, pada kasus hubungan antara pengkonsumsian ginkgo dan resiko pendarahan menunjukkan hanya ada 3 hal yang menunjukkan kausalitas. Pada 15 kasus hal ini hanya tampak jelas pada 5 kasus. Lebih jauh lagi, peneliti lebih tertarik kepada hubungan reaksi yang mungkin terjadi antara ginkgo dengan obat-obatan lain, baik sintetik maupun alami, daripada merumuskan adanya hubungan kausalitas. Pada akhirnya, walaupun telah dilakukan secara hati-hati dan menggunakan data yang ada dengan sebaik-baiknya tanpa membedakan bahasa serta menggunakan data yang terhimpun secara komputerisasi pada 4 sumber data yang besar tidak tertutup kemungkinan bahwa ada laporanyang belum dipublikasikan telah terlewat.
Kesimpulannya, berdasarkan data yang ada maka kemungkinan ada hubungan yang erat antara penggunaan ginkgo dan peningkatan resiko pendarahan. Berdasarkan hasil uji laboratorium menunjukkan adanya peningkatan penghambatan agregasi platelet sehingga dapat disimpulkan bahwa ginkgo dapat meningkatkan resiko terjadinya pendarahan. Ginkgo digunakan secara luas dan telah dikonsumsi oleh sekitar 2.2% populasi dewasa maka perlu adanya penelitian lebih lanjut mengenai efek samping dan tingkat keamanan bahan obat tradisional ini. Kemudian kami percaya bahwa pasien yang mengkonsumsi ginkgo harus diingatkan mengenai resiko yang mungkin dari peningkatan terjadinya pendarahan terjadi pada pasien.