Rabu, 13 Januari 2010

Salinosporamide

A. Salinispora tropica
Salinispora tropica strain CNB-440 (DSM 44818) merupakan actinomycetes laut yang memproduksi agen antikanker salinosporamide A.
Salinispora tropica strain CNB-440 (DSM 44818) termasuk dalam kelompok bakteri G+C yang biasanya disebut actinomycetes. Sekitar 70% antibiotik alami yang berasal dari bakteri actinomycetes digunakan saat ini untuk kepentingan klinik (Berdy,2005).
B. SALINOSPORAMIDE A
Salinosporamide A (NPI-0052) merupakan β lakton-γ laktam baru yang diisolasi dari fermentasi kaldu actinomycetes laut obligat, yakni Salinospora tropica. NPI-0052 merupakan inhibitor protease aktif yang diberikan secara oral yang menginduksi apoptosis di beberapa sel myeloma dengan mekanisme yang jelas seperti Bortezomib, antikanker inhibitor proteasome yang telah dikomersilkan lebih dulu. NPI-0052 tengah dikembangkan oleh Nereus pharmaceutical, Inc. Salinosporamide A memasuki fase I uji kinik terhadap manusia hanya berselang 3 tahun setelah ditemukan.
Selain memproduksi NPI-0052, strains Salinispora tropica juga memproduksi makrolida yang belum pernah ada sebelumnya, yakni sporolida A dan sporolida B. Sporolida A sepertinya disintesis dari dua poliketida yang berbeda, yang mengandung karbon teroksidasi dalam jumlah besar (23 dari 24 rangka karbon). Meskipun sporolida belum dicobakan aktivitas biologinya sebagai antimicrobial dan anticancer, namun struktur ini menunjukkan aktinomycetes yang potensial untuk produksi metabolit sekunder yang baru.

Pada awal skrining,dalam konsentrasi tinggi ekstrak organik kultur Salinispora mempunyai aktivitas antikanker dan antibiotik, yang menunjukkan bahwa bakteri merupakan sumber yang bagus untuk penemuan obat baru. Salinosporamide A menunjukkan sitotoksisitas in vitro yang potent melawan HCT-116 karsinoma kolon pada manusia dengan dengan nilai IC50 11 ng mL-1. Senyawa ini juga menunjukkan aktivitas yang poten dan menunjukkan aktivitas yang selektif pada NCI’s 60-semacam nilai GI 50(konsentrasi yang dibutuhkan untuk mencapai penekanan pertumbuhan 50%) kurang dari 10nm dan lebih besar dari 4 log LC50 diferensial antar sel resisten dan sel susceptible. Potensi tertinggi yang pernah diteliti yaitu melawan NCI-H226 sel kanker paru-paru, SF-539 kanker SSP, SK-MEL-28 melanoma, dan MDA-MB-435 kanker payudara(kesemuanya memiliki nilai IC kurang dari 10 nm). Salinosporamide A diuji untuk fungsi proteosome terkait dengan srukturnya yang mirip dengan omuralide. Keyika diuji dengan 20 S proteosome yang telah dimurnikan, salinosporamide A menghambat aktivitas proteolitic yang mirip dengan kemotripsin dengan IC50 1,3 nM. Senyaw ini kira-kira 35 kali lebih poten dibandingkan dengan oramulide yang telah diuji sebagai kontrol positif pada uji yangsama.

C. MEKANISME AKSI
Salinosporamide A menghambat aktivitas proteosome A dengan memodifikasi ikatan pada sisi aktif residu threonin pada proteosome 20S.

D. BIOSINTESIS
Pada awalnya diduga bahwa Salinosporamide B merupakan precursor biosintetik salinosporamide A karena kemiripan strukturnya.
Diduga terjadi halogenasi dari grup metil terinaktifasi yang dikatalis oleh halogenase besi non heme. Penelitian menggunakan 13-C yang telah dilabel menjukkan perbedaan yang jelas tentang biosintesis sebenarnya dari sallinosporamide A dan B.

E. AKTIVITAS
Salinosporamide A merupakan inhibitor poten proteosome 20S dan menunjukkan potensial terapetik melawan berbagai jenis tumor melalui mekanisme yang belum diketahui. Bukti lainnya salinosporamide A mempotensiasi apoptosis yang diinduksi oleh TNF α, bortezumib, dan thalidomide dan ini terkait dengan regulasi menurun dari produk gen ynag memediasi proliferasi sel(Cyclin D1, siklooksigenasi 2 dan c-Myc), cell survival (Bcl-2, Bcl-xL, cFLIP, TRAF1, IAP1, IAP2, and survivin), invasion (matrix metallopro-teinase-9 [MMP-9] dan ICAM-1), dan angiogenesis (vascular endothelial growth factor [VEGF])
Salinosporamide A juga menekan TNF-induced tumor cell invasion dan reseptor activator faktor inti B ligand (RANKL)-yang menginduksi osteoclastogenesis. Juga ditemukan bahwa salinosporamideA menekan aktivasi NF- B konstitutif dan indusibel. Dibandingkan dengan bortezumib, MG-132, N-acetyl-leucyl-leucyl-norleucinal (ALLN), and lactacystin, salinosporamide A merupakan suppressor aktivasi NF- B yang paling poten. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa salinosporamide A menginhibisi degradasi TNF-induced inhibitory subunit NF- B (I B ), translokasi inti p65, fosforilasi I B , atau ubiquinasi I B . secara keseluruhan salinosporamida A meningkatkan apoptosis, supresi osteoclastogenesis dan menghambat invasi lewat supresi jalur NF- B

F. DAFTAR PUSTAKA
Ahn, Kwang Seok,dkk,2007, Salinosporamide A (NPI-0052) potentiates apoptosis, suppresses osteoclastogenesis, and inhibits invasion through down-modulation of NF- B–regulated gene products, Blood 1 October 2007, Vol. 110, No. 7, pp. 2286-2295.
Eustaquio, Alessandra S,dkk, Biosynthesis of the salinosporamide A polyketide synthase substrate chloroethylmalonyl-coenzyme A from S-adenosyl-l-methionine. Diakses tanggal 11 november 2009
Jensen, Paul R,dkk,2007,Species-Specific Secondary Metabolite Production in Marine Actinomycetes of the Genus Salinispora, Applied and Environmental Microbiology, feb. 2007, p. 1146–1152
Lam, S Kim, Discovery of novel metabolites from marine actinomycetes, Science direct, diakses tanggal 11 november 2009.

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar

ayo tulis komentar donk