antidiabetes

Diabetes mellitus (DM) (dari kata Yunani diabaínein, "tembus" atau "penerusan", dan kata Latin mellitus, "manis") yang umum dikenal sebagai kencing manis adalah penyakit yang ditandai dengan hiperglisemia (peningkatan kadar gula darah) yang terus-menerus dan bervariasi, terutama setelah makan. Sumber lain menyebutkan bahwa yang dimaksud dengan diabetes melitus adalah suatu penyakit yang disebabkan oleh adanya gangguan menahun terutama pada sistem matebolisme karbohidrat, lemak, dan juga protein tertentu. Gangguan metabolisme tersebut disebabkan karena kurangnya produksi hormon insulin yang diperlukan dalam penggubahan gula menjadi tenaga serta sintesis lemak. Kondisi yang demikian itu mengakibatkan terjadinya hiperglikemia, yaitu meningkatnya kadar gula dalam darah atau terdapatnya kandungan gula dalam air seni dan zat-zat keton serta asam (keto-asidosis) yang berlebihan. Keberadaan zat-zat keton dan asam yang berlebihan ini menyebabkan rasa haus yang terus menerus, banyak kencing, penurunan berat badan meskipun selera makan tetap baik, penurunan daya tahan tubuh atau tubuh lemah, dan mudah sakit. Diabetes melitus sering disebut the great immitator, yaitu penyakit yang dapat menyerang semua organ tubuh dan menimbulkan berbagai keluhan. Penyakit ini timbul secara perlahan-lahan tanpa disadari pada penderita. (Alifanis H FA/7888 & Ika tiarahani,FA/7892)
Gejala-gejala yang sering muncul:
Tiga serangkai yang klasik tentang gejala kencing manis adalah polyuria (urination yang sering), polydipsia (dahaga ditingkatkan dan masukan cairan sebagai akibat yang ditingkatkan) dan polyphagia ( selera yang ditingkatkan). Gejala awalnya berhubungan dengan efek langsung dari kadar gula darah yang tinggi. Jika kadar gula darah sampai diatas 160-180 mg/dL, maka glukosa akan sampai ke air kemih. Jika kadarnya lebih tinggi lagi, ginjal akan membuang air tambahan untuk mengencerkan sejumlah besar glukosa yang hilang. Karena ginjal menghasilkan air kemih dalam jumlah yang berlebihan, maka penderita sering berkemih dalam jumlah yang banyak (poliuri). (Sofyan Dwi W, FA/7894)
Akibat poliuri maka penderita merasakan haus yang berlebihan sehingga banyak minum (polidipsi). Sejumlah besar kalori hilang ke dalam air kemih, penderita mengalami penurunan berat badan. Untuk mengkompensasikan hal ini penderita seringkali merasakan lapar yang luar biasa sehingga banyak makan (polifagi). Gejala lainnya adalah pandangan kabur, pusing, mual dan berkurangnya ketahanan selama melakukan olah raga. Penderita diabetes yang kurang terkontrol lebih peka terhadap infeksi. Karena kekurangan insulin yang berat, maka sebelum menjalani pengobatan penderita diabetes tipe I hampir selalu mengalami penurunan berat badan. Sebagian besar penderita diabetes tipe II tidak mengalami penurunan berat badan. Pada penderita diabetes tipe I, gejalanya timbul secara tiba-tiba dan bisa berkembang dengan cepat ke dalam suatu keadaan yang disebut dengan ketoasidosis diabetikum. Kadar gula di dalam darah adalah tinggi tetapi karena sebagian besar sel tidak dapat menggunakan gula tanpa insulin, maka sel-sel ini mengambil energi dari sumber yang lain. Sel lemak dipecah dan menghasilkan keton, yang merupakan senyawa kimia beracun yang bisa menyebabkan darah menjadi asam (ketoasidosis). Gejala awal dari ketoasidosis diabetikum adalah rasa haus dan berkemih yang berlebihan, mual, muntah, lelah dan nyeri perut (terutama pada anak-anak). Pernafasan menjadi dalam dan cepat karena tubuh berusaha untuk memperbaiki keasaman darah. Bau nafas penderita tercium seperti bau aseton. Tanpa pengobatan, ketoasidosis diabetikum bisa berkembang menjadi koma, kadang dalam waktu hanya beberapa jam. Bahkan setelah mulai menjalani terapi insulin, penderita diabetes tipe I bisa mengalami ketoasidosis jika mereka melewatkan satu kali penyuntikan insulin atau mengalami stres akibat infeksi, kecelakann atau penyakit yang serius. Penderita diabetes tipe II bisa tidak menunjukkan gejala-gejala semala beberapa tahun. Jika kekurangan insulin semakin parah, maka timbullah gejala yang berupa sering berkemih dan sering merasa haus. Jarang terjadi ketoasidosis. Jika kadar gula darah sangat tinggi (sampai lebih dari 1.000 mg/dL, biasanya terjadi akibat stres-misalnya infeksi atau obat-obatan), maka penderita akan mengalami dehidrasi berat, yang bisa menyebabkan kebingungan mental, pusing, kejang dan suatu keadaan yang disebut koma hiperglikemik-hiperosmolar non-ketotik. (Sofyan Dwi W, FA/7894)
Pembagian bentuk diabetes melitus, yaitu tipe 1, tipe 2,gangguan toleransi glukosa, diabetes karena malnutrisi, dan diabetes gestasional (terjadi selama kehamilan),
1. Diabetes melitus tipe 1
Diabetes melitus tipe 1 dulu disebut insulin-dependent diabetes (IDDM, "diabetes yang bergantung pada insulin"), atau diabetes anak-anak, dicirikan dengan hilangnya sel beta penghasil insulin pada pulau-pulau Langerhans pankreas sehingga terjadi kekurangan insulin pada tubuh. Diabetes tipe ini dapat diderita oleh anak-anak maupun orang dewasa.(Ika Tiarahani FA/7892)
Sampai saat ini diabetes tipe 1 tidak dapat dicegah. Diet dan olah raga tidak bisa menyembuhkan ataupun mencegah diabetes tipe 1. Kebanyakan penderita diabetes tipe 1 memiliki kesehatan dan berat badan yang baik saat penyakit ini mulai dideritanya. Selain itu, sensitivitas maupun respons tubuh terhadap insulin umumnya normal pada penderita diabetes tipe ini, terutama pada tahap awal. Penyebab terbanyak dari kehilangan sel beta pada diabetes tipe 1 adalah kesalahan reaksi autoimunitas yang menghancurkan sel beta pankreas. Reaksi autoimunitas tersebut dapat dipicu oleh adanya infeksi pada tubuh.(Alifanis Hapsari,FA/7888)
Saat ini, diabetes tipe 1 hanya dapat diobati dengan menggunakan insulin, dengan pengawasan yang teliti terhadap tingkat glukosa darah melalui alat monitor pengujian darah. Pengobatan dasar diabetes tipe 1, bahkan untuk tahap paling awal sekalipun, adalah penggantian insulin. Tanpa insulin, ketosis dan diabetik ketoasidosis bisa menyebabkan koma bahkan bisa mengakibatkan kematian. Penekanan juga diberikan pada penyesuaian gaya hidup (diet dan olahraga). Terlepas dari pemberian injeksi pada umumnya, juga dimungkinkan pemberian insulin melalui pump, yang memungkinkan untuk pemberian masukan insulin 24 jam sehari pada tingkat dosis yang telah ditentukan, juga dimungkinkan pemberian dosis dari insulin yang dibutuhkan pada saat makan. Serta dimungkinkan juga untuk pemberian masukan insulin melalui "inhaled powder".(Ika Tiarahani,FA/7892)
Perawatan diabetes tipe 1 harus berlanjut terus. Perawatan tidak akan mempengaruhi aktivitas-aktivitas normal apabila kesadaran yang cukup, perawatan yang tepat, dan kedisiplinan dalam pemeriksaan dan pengobatan dijalankan. Tingkat Glukosa rata-rata untuk pasien diabetes tipe 1 harus sedekat mungkin ke angka normal (80-120 mg/dl, 4-6 mmol/l). Beberapa dokter menyarankan sampai ke 140-150 mg/dl (7-7.5 mmol/l) untuk mereka yang bermasalah dengan angka yang lebih rendah. seperti "frequent hypoglycemic events". Angka di atas 200 mg/dl (10 mmol/l) seringkali diikuti dengan rasa tidak nyaman dan buang air kecil yang terlalu sering sehingga menyebabkan dehidrasi. Angka di atas 300 mg/dl (15 mmol/l) biasanya membutuhkan perawatan secepatnya dan dapat mengarah ke ketoasidosis. Tingkat glukosa darah yang rendah, yang disebut hypoglycemia, dapat menyebabkan kejang atau seringnya kehilangan kesadaran.(Ika tiarahani,FA/7892)
2. Diabetes melitus tipe 2
Diabetes melitus tipe 2 atau disebut non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM, "diabetes yang tidak bergantung pada insulin") terjadi karena kombinasi dari "ketidaknormalan dalam produksi insulin" dan "resistensi terhadap insulin" atau "berkurangnya sensitifitas terhadap insulin"(adanya efek respon jaringan terhadap insulin)yang melibatkan reseptor insulin di membran sel. Pada tahap awal abnormalitas yang paling utama adalah berkurangnya sensitifitas terhadap insulin, yang ditandai dengan meningkatnya kadar insulin di dalam darah. Pada tahap ini, hiperglikemia dapat diatasi dengan berbagai cara dan Obat Anti Diabetes yang dapat meningkatkan sensitifitas terhadap insulin atau mengurangi produksi glukosa dari hepar, namun semakin parah penyakit, sekresi insulin pun semakin berkurang, dan terapi dengan insulin kadang dibutuhkan. Ada beberapa teori yang menyebutkan penyebab pasti dan mekanisme terjadinya resistensi ini, namun obesitas sentral (fat concentrated around the waist in relation to abdominal organs, not it seems, subcutaneous fat) diketahui sebagai faktor predisposisi terjadinya resistensi terhadap insulin, mungkin dalam kaitan dengan pengeluaran dari adipokinase (suatu kelompok hormon) itu merusak toleransi glukosa. Abdominal gemuk adalah terutama aktif hormonal. Kegemukan ditemukan kira-kira 90% pasien di dunia yang didiagnosis dengan jenis 2 kencing manis. Faktor lain meliputi keturunan, walaupun di dekade yang terakhir ini telah terus meningkat mulai untuk mempengaruhi anak remaja dan anak-anak.(Alifanis Hapsari,FA/7888)
Diabetes tipe 2 boleh pergi selama bertahun-tahun dalam suatu pasien sebelum atau setelah hasil diagnosa dengan gejala yang kelihatan adalah secara khas lembut atau yang tidak ada, tanpa ketoasidotis, dan dapat sporadis. Bagaimanapun, kesulitan yang menjengkelkan dapat diakibatkan oleh jenis tak ketahuan 2 kencing manis, termasuk kegagalan yang berkenaan dengan ginjal, penyakit yang vaskuler , visi merusakkan, dan lain lain.(Ika tiarahani,FA/7892)
Diabetes Tipe 2 banyak dilakukan mula-mula diobati dengan cara perubahan aktivitas fisik (biasanya peningkatan), diet (umumnya pengurangan asupan karbohidrat), dan lewat pengurangan berat badan. Ini dapat memudarkan kembali kepekaan hormon insulin, bahkan ketika kerugian berat/beban adalah rendah hati,, sebagai contoh, di sekitar 5 kg ( 10 sampai 15 lb), paling terutama ketika itu ada di deposito abdominal yang gemuk. Langkah yang berikutnya, jika perlu,, perawatan dengan lisan antidiabetic drugs. Ketika produksi hormon insulin adalah pengobatan pada awalnya tak terhalang, lisan ( sering yang digunakan di kombinasi) kaleng tetap digunakan untuk meningkatkan produksi hormon insulin ( contohnya sulfoniurea) dan mengatur pelepasan yang tidak sesuai tentang glukosa oleh hati ( dan menipisnya pembalasan hormon insulin sampai taraf tertentu ( contoh metformin), dan pada hakekatnya menipis pembalasan hormon insulin (contohnya thiazolidinediones). Jika ini gagal, ilmu pengobatan hormon insulin akan jadilah diperlukan untuk memelihara normal atau dekat tingkatan glukosa yang normal. Suatu cara hidup yang tertib tentang cek glukosa darah direkomendasikan dalam banyak kasus, paling terutama sekali dan perlu ketika mengambil kebanyakan pengobatan.(Ika Tiarahani,FA/7892)
3. Diabetes toleransi glukosa yang terganggu
Pengaturan kadar glukosa yang stabil dalam darah adalah mekanisme homeostatik yang merupakan kesatuan proses ikut berperannya hati, jaringan ekstra hepatik, dan beberapa hormon. Pada kondisi gula darah normal (80-100 mg/dl), hati merupakan satu-satunya penghasil glukosa. Pada kondisi puasa kadarnya menurun 60-70 mg/dl. Dalam keadaan normal kadar glukosa darah terkontrol dalam batas-batas tersebut. Gangguan tolenransi gula terjadi karena adanya peningkatan kadar glukosa normal. Orang yang mengidat toleransi gula mempunyai resiko untuk menjadi penderita diabetes melitus tipe II. (Alifanis Hapsari,FA/7888)
Kemampuan tubuh dalam memanfaatkan glukosa dapat ditentukan dengan mengukur toleransi glukosa dengan sifat kurva glukosa tertentu. Sifat kurva glukosa ini disebabkan berkurangnya toleransi tubuh terhadap glukosa karena berkurangnya sekresi insulin. Hal ini dimanifestasikan dengan kadar gula darah yang meningkat (Hiperglikemia) disertai glukosuria(kadar gula tinggi dan diikuti perubahan metabolisme lemak) dan perubahan pada metabolisme lemak.(Alifanis Hapsari,FA/7888)
4. Diabetes karena malnutrisi
Terjadinya defisiensi gizi (malnutrisi), defisiensi enzim atau sekresi hormon yang abnormal dapat menyebabkan penyakit diabetes melitus. (Ika Tiarahani,FA/7892)
5. Diabetes melitus gestasional (saat kehamilan)
Diabetes melitus gestasional ( gestational kencing manis mllitus, GDM) juga melibatkan suatu kombinasi dari kemampuan reaksi dan pengeluaran hormon insulin yang tidak cukup. Ini terjadi selama kehamilan, bisa meningkat atau menghilang setelah melahirkan. Diabetes ini dapat bersifat sementara, dibetes melitus gestational bisa merusak kesehatan janin atau ibu. Sekitar 20%–50% dari wanita-wanita penderita dibetes melitus gestational tetap hidup.Diabetes melitus gestasional (GDM) terjadi di sekitar 2%–5% dari semua kasus kehamilan.(Ika Tiarahani,FA/7892)
Faktor-faktor yang memicu timbulnya diabetes, diantaranya adalah :
a. keturunan, 15-20% penderita Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM) mempunyai riwayat keluarga diabetes mellitus, sedangkan pada Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM) sebanyak 60% berasal dari keluarga diabetes mellitus
b. virus, akibat penyakit parotis (infeksi virus yang menyerang sel β-pankreas) dapat meningkatkan Diabetes Mellitus (DM) pada anak-anak
c. kegemukan, pada orang gemuk aktifitas insulin di jaringan lemak dan otot menurun
d. usia, pada orang-orang yang telah berumur aktifitas sel β-pankreas untuk menghasilkan insulin menurun, selain itu sensitivitas sel-sel jaringan berkurang sehingga tidak menerima insulin
e. diet, pola makan tinggi karbohidrat
f. hormon, beberapa hormon seperti glukagon, hormon pertumbuhan, tiroksin, epinefrin, dan kortison mempunyai aktivitas antagonis terhadap insulin
g. obat, jenis obat-obatan seperti diuretika, adrenalin, kortikosteroid, kontrasepsi oral dapat meningkatkan kadar glukosa darah. (Sofyan Dwi W/FA 7894)

PATOGENESIS
A. Diabetes Mellitus tipe1 (DM tipe 1)
DM tipe 1 adalah penyakit yang menyerang terutama pada anak-anak, memberikan dampak terbesar pada anak-anak perempuan dengan usia 10-12 tahun, dan anak laki-laki pada usia 14 tahun. Bagaimanapun juga penyakit tersebut dapat timbul pada usia-usia tertentu dan hasil diagnosis menunjukkan bahwa sebagian besar pasien yang menderita DM tipe 1 berusia di bawah 20 tahun. Pada DM tipe 1, terjadi kerusakan sel-sel yang memediasi autoimun pada sel-sel beta pancreas, sehingga mengakibatkan defisiensi insulin dan menimbulkan diabetic ketoacidosis (DKA). Semua pasien DM tipe 1 membutuhkan atau bergantung pada ketersediaan insulin untuk dapat bertahan hidup.
Pada tipe ini terjadi destruksi sel-β pankreas yaitu pankreas gagal berespon terhadap masukan glukosa. Hilangnya fungsi sel-β mungkin disebabkan oleh invasi virus, kerja toksin kimia atau umumnya melalui kerja anti body autoimun yang ditujukan untuk melawan sel-β. Pada periode pasca-absorbsi kadar insulin basal rendah, yang bersirkulasi dipelihara melalui sekresi sel-β. Walaupun begitu, diabetes tipe 1 sebenarnya tidak mempunyai fungsi sel-β dan juga tidak merespons terdapat variasi bahan bakar yang bersikulasi maupun memelihara kadar sekresi basal insulin(Nurjannah FA/7890 & Reidinda R. FA/7898)
Autoimun alami pada diabetes mellitus tipe 1 telah diteliti dan didapatkan asumsi bahwa patogenesis dari penyakit ini dapat dijelaskan dengan hubungan yang terjadi antara factor genetik dan lingkungan. Proses patogenesis dapat dirangkum sebagai berikut : pengaruh genetik pada individu (saat ini belum terdefinisi dengan jelas), faktor lingkungan dan proses autoimun (aktivasi T limfosit reaktif untuk antigen sel beta pankreas) yang menyebabkan kerusakan sel beta pankreas dan defisiensi insulin. Berikut ini adalah gambar skema yang menjelaskan tentang proses-proses di atas.






B. Diabetes Mellitus tipe 2 (DM tipe 2)
Insulin mula-mula mengikat dirinya kepada reseptor-reseptor permukaan sel tertentu, kemudian terjadi reaksi intraseluler yang menyebabkan mobilisasi pembawa GLUT 4 glukosa dan meningkatkan transpor glukosa menembus membran sel.
Pada pasien DM tipe 2, terdapat kelainan pada pengikatan reseptor dengan insulin. Kelainan ini dapat disebabkan oleh berkurangnya jumlah empat reseptor pada membran sel yang selnya responsif terhadap insulin atau akibat ketidaknormalan reseptor insulin intrinsik. Akibatnya, terjadi penggabungan abnormal antara kompleks reseptor insulin dengan sistem transpor glukosa. Ketidaknormalan postreseptor dapat megganggu kerja insulin. Pada akhirnya, timbul kegagalan sel beta denganmenurunya jumlah insulinyang beredar dan tidak lagi memadai untuk mempertahankan euglikemia.
DM tipe 2 ini seringkali dikaitkan dengan faktor obesitas. Berdasarkan penelitian, pada orang yang obesitas dengan jaringan lemak yang bayak dan luas memiliki jumlah reseptor insulin yang lebih sedikit dari orang yang tidak obesitas. Hal ini menyebabkan terhambatnya efek insulin di perifer meskipun sekresi insulin sudah cukup. Akibatnya, transpor glukosa ke dalam sel menurun sementara kadar glukosa dalam darah akan meningkat di atas kadar glukosa normal (Theresia C. FA/7889 & Reidinda R. FA/7898)

C. Diabetes melitus-malnutrisi
Beberapa faktor nutrisis yang mungkin dapat menyebabkan DM-M adalah:
1. Devisisensi protein yang kronik (protei undernutrition) atau keseimbangan nitrogen negatif yang berlangsung lama
2. Devisisensi asam amino yang mengandung sulfur. Misalnya karena makan ketela/cassava dalam jumlah yang banyak dan lama bersamaan dengan diet rendah protein.(cyanide hypothesis).
3. Makanan yang mengandunng toksin yang dapat merusak sel-β. Misalnya nitrosamine seperti Streptozotozin.
4. Devisiensi trace element seperti chromium dan zinc.
5. Devisiensi kalium. Misalnya karena pemberian diuretik.
6. Diet terlalu rendah serat (low level of dietary fibre)
7. Mengonsumsi alkohol berlebih dalam jangka waktu lama. Hal ini dapat menimbulkan kalsifikasi pankreas. (Pernah terjadi di Kenya, disebut K-type diabetes)
8. Di negara tropik dimungkinkan disebabkan oleh perbedaan sistem halotype HLA dan properdin (BF)


D. Diabetes pada kehamilan(Gestational Diabetes Melitus = GDM)
Diabetes gestational biasanya terjadi pada minggu ke-24 sampai ke-28 masa kehamilan. Pada kehamilan trimester pertama kadar glukosa akan turun antara 55-65% dan hal ini merupakan respon terhadap transportasi glukosa dari ibu ke janin. Pada DMG, selain perubahan-perubahan fisiologi tersebut, akan terjadi suatu keadaan di mana jumlah/fungsi insulin menjadi tidak optimal. Terjadi perubahan kinetika insulin dan resistensi terhadap efek insulin. Akibatnya, komposisi sumber energi dalam plasma ibu bertambah (kadar gula darah tinggi, kadar insulin tetap tinggi).
Melalui difusi terfasilitasi dalam membran plasenta, dimana sirkulasi janin juga ikut terjadi komposisi sumber energi abnormal. (menyebabkan kemungkinan terjadi berbagai komplikasi). Selain itu terjadi juga hiperinsulinemia sehingga janin juga mengalami gangguan metabolik (hipoglikemia, hipomagnesemia, hipokalsemia, hiperbilirubinemia, dan sebagainya) (Reidinda R FA/7898 & Nurjannah S. FA/7890)
Kemungkinan terjadinya diabetes gestational akan lebih besar bila anda:
1. Kelebihan berat badan sebelum hamil.
2. Usia diatas 35 tahun saat hamil.
3. Ada riwayat hidup keluarga diabetes, baik type 1 maupun type 2.
4. Pernah melahirkan bayi dengan berat badan diatas 8 pon (3,6 kg).
5. Sebelumnya pernah mengalami diabetes gertational.
6. Memiliki riwayat keguguran berulang
7. Memiliki riwayat resistensi insulin sebelum hamil
8. Pernah melahirkan bayi dengan cacat bawaan atau meninggal dengan secara tidak jelas
Untuk memastikan bahwa kehamilan anda itu sehat dan aman, maka anda harus:
1. Merencanakan pola makan.
2. Latihan jasmani secara teratur.
3. Memakai insulin sesuai anjuran dokter.
4. Memantau kadar glucose darah bebrapa kali dalam sehari.







E. DIABETES INSIPIDUS
Secara patogenesis diabetes insipidus di bagi atas dua , yaitu,. diabetes insipidus sentralis dan diabetes insipidus nefrogenik. DIS disebabkan oleh berapa hal diantaranya adalah :
1. Pengangkutan ADH/AVP yang tidak bekerja dengan baik akibat rusaknya akson pada traktus supraoptikohipofisealis
2. Gangguan pada sintesis ADH terganggu
3. Kerusakan pada nucleus supraoptik paraventricular
4. Gagalnya pengeluaran Vasopresin

Vasopresin arginin merupakan suatu hormon antidiuretik yang dibuat di nucleus supraoptik, paraventrikular , dan filiformis hipotalamus, bersama dengan pengikatnya yaitu neurofisin II. Vasopresin kemudian diangkut dari badan-badan sel neuron tempat pembuatannya, melalui akson menuju ke ujung-ujung saraf yang berada di kelenjar hipofisis posterior, yang merupakan tempat penyimpanannya. Secara fisiologis, vasopressin dan neurofisin yang tidak aktif akan disekresikan bila ada rangsang tertentu. Sekresi vasopresin diatur oleh rangsang yang meningkat pada reseptor volume dan osmotic. Suatu peningkatan osmolalitas cairan ekstraseluler atau penurunan volume intravaskuler akan merangsang sekresi vasopresin. Vasopressin kemudian meningkatkan permeabilitas epitel duktus pengumpul ginjal terhadap air melalui suatu mekanisme yang melibatkan pengaktifan adenolisin dan peningkatan AMP siklik. Akibatnya, konsentrasi kemih meningkat dan osmolalitas serum menurun. Osmolalitas serum biasanya dipertahankan konstan dengan batas yang sempit antara 290 dan 296 mOsm/kg H2O.
Gangguan dari fisiologi vasopressin ini dapat menyebabkan pengumpulan air pada duktus pengumpul ginjal karena berkurang permeabilitasnya, yang akan menyebabkan poliuria atau banyak kencing (Reidinda R. FA/7898).
Selain itu, peningkatan osmolalitas plasma kan merangsang pusat haus, dan sebaliknya penurunan osmolalitas plasma akan menekan pusat haus. Ambang rangsang osmotic pusat haus lebih tinggi dibandingkan ambang rangsang sekresi vasopresin. Sehingga apabila osmolalitas plasma meningkat, maka tubuh terlebih dahulu akan mengatasinya dengan mensekresi vasopresin yang apabila masih meningkat akan merangsang pusat haus, yang akan berimplikasi orang tersebut minum banyak (polidipsia) (Theresia Cahyaning T FA/7889 & Nurjannah S. FA/7890).
Secara patogenesis, diabetes insipidus dibagi menjadi 2 yaitu diabetes insipidus sentral, dimana gangguannya pada vasopresin itu sendiri dan diabetes insipidus nefrogenik, dimana gangguannya adalah karena tidak responsifnya tubulus ginjal terhadap vasopresin. Diabetes insipidus sentral dapat disebabkan oleh kegagalan pelepasan hormone antidiuretik ADH yang merupakan kegagalan sintesis atau penyimpanan. Hal ini bisa disebabkan oleh kerusakan nucleus supraoptik, paraventrikular, dan filiformis hipotalamus yang mensistesis ADH. Selain itu, DIS juga timbul karena gangguan pengangkutan ADH akibat kerusakan pada akson traktus supraoptikohipofisealis dan aksin hipofisis posterior di mana ADH disimpan untuk sewaktu-waktu dilepaskan ke dalam sirkulasi jika dibutuhkan. DIS dapat juga terjadi karena tidak adanya sintesis ADH, atau sintesis ADH yang kuantitatif tidak mencukupi kebutuhan, atau kuantitatif cukup tetapi tidak berfungsi normal. Terakhir, ditemukan bahwa DIS dapat juga terjadi karena terbentuknya antibody terhadap ADH (Nurjannah S FA/7890 & Reidinda R FA/7898).
MEKANISME KERJA OBAT
I. Terapi Diabetes Melitus
Prinsipnya bertujuan :
a. Jangka pendek : menghilangkan keluhan dan gejala dibetes melitus
b. Jangka penjang : mencegah atau memperlambat timbulnya komplikasi yang dapat menyerang pembuluh darah, ginjal, mata, syaraf, kulit dan kaki.
c. Tindakan atau kegiatan yang dilakukan : memberikan terapi Diabetes Melitus yakni terapi primer yang terdiri atas diet diabeites melitus, latihan fisik, penyulahan kesehatan, dan terapi sekunder yaitu berupa pemberian antidiabetika oral dan insulin, serta cangkok pankreas (Fety Yuli A FA/7886 & Fatih Rahmawati FA/7887).

II. Obat Anti Diabetika dan Mekanismenya
a. Insulin
Berasal dari bahasa latin insula, yang berarti pulau karena diproduksi di pulau-pulau langerhans pada pankeras. Insulin meupakan hormon polipeptida yang mengatur metabolisme karbohidrat yang secara kimia ditransportkan kedalam darah yang mengontrol dan meregulasi aktivitas tertentu sel atau organ dalam tubuh. Selain berperan sebagai efekor terutama dalam homeostatis karbohidrat, hormon ini juga berperan dalam metabolisme lemak (trigliserida) dan protein.
(Fety Y. FA/7886 dan Fatih R. FA/7887).


Dari gambar diatas dapat diketahui bahwa insulin merupakan protein kecil dengan berat molekul 5808. Insulin terdiri dari 51 asam amino yang tersusun dari dua rantai, yaitu rantai A dan B. Kedua rantai tersebut dihubungkan oleh jembatan disulfida (S-S) di antara residu sistein. Ada perbedaan spesifik di antara kedua rantai asam amino. Proinsulin, merupakan molekul protein rantai tunggal panjang yang diproses oleh aparatus golgi dan dikemas menjadi granul, kemudian dhidrolisis menjadi insulin dan sebuah residu yang dihubungkan oleh segmen disebut peptida C yang terdiri dari 4 asam amino. Sumber Insulin dapat berasal dari pankreas hati sapi atau babi dan hanya dapat diberikan secara paranteral.
(Fatih R. FA/7887, Fety Y. FA/7886, & Ika Tiarahani FA/7892).
Isulin dikeluarkan oleh sel ß pankreas pada saat keadaan glukosa darah meningkat dikarenakan adanya stimulasi oleh beberapa faktor antara lain gula (mis: mannos), beberapa asam amino (mis: leusin, arginin), beberapa hormon (mis: glukagon). Mekanisme pengeluaran insulin ditunjukkan dalam diagram berikut.

Gambar ini menunjukkan kontrol dari pelepasan insulin dari sel ß pankreas karena adanya pengaruh glukosa dan obat golongan sulfonilurea. Pada sel yang beristirahat dengan level ATP normal, insulin disekresikan sedikit. Jika terjadi peningkatan kadar glukosa, produksi ATP meningkat, kanal potasium menutup dan hasilnya terjadi depolarisasi pada sel. Peristiwa ini terjadi pada otot dan syaraf, kanal kalsium terbuka akibat adanya depolarisasi dan kemudian ion kalsium masuk ke dalam sel. Meningkatnya ion kalsium yang berada dalam sel menyebabkan sekeresi insulin meningkat (Fety Y. FA/7886 dan Fatih R. FA/7887).
Insulin bekerja untuk menaikan pengambilan glukosa, menaikkan penguraian glukosa secara oksidatif, menaikkan pembentukan glikogen dalam hati dan otot, mencegah penguraian glikogen, menstimulasi pembentukan protein dan lemak dari glukosa.
Hormon insulin berdasarkan cara kerjanya dibedakan menjadi:
a. insulin kerja cepat dengan masa kerja 2-4 jam, misalnya insulin reguler dan Actrapid. Insulin reguler merupakan insulin yang bekerja paling cepat dan singkat, hormon ini menurunkan kadar glukosa darah dalam waktu 20 menit dan mencapai puncak dalam waktu 2-4 jam dengan masa kerja 6-8 jam.
b. Insulin kerja sedang atau menengah dengan masa kerja 6-12 jam, misalnya monotrap dan NPH. NPH (neutral protamine hagedorn atau isofan) memiliki onset 2-5 jam dan durasi 4-12 jam mencapai puncak pada waktu 6-10 jam. NPH biasanya digunakan bersama regular, lispro, aspart atau glulisin insulin dan diberikan 2-4 kali sehari untuk penderita diabetes tipe 1. Dapat disuntikkan pada pagi hari untuk memenuhi kebutuhan slama sehari dan dilanjutkan pada malam hari untuk memenuhi kebutuhan sepanjang malam.
c. Insulin kerja lama dengan masa kerja 18-24 jam, contoh: PZI dan monotard ultralente.
Saat ini mulai dikembangkan bentuk sediaan insulin baru dalam sediaan inhalasi. Namun sediaan ini belum dapat bekerja dengan baik karena laju penyerapannya yang berbeda menimbulkan masalah dalam penentuan dosisnya (Fety Y FA/7886 & Fatih R. FA/7887)

Some insulin preparations available in the USA.1
Preparation Species Source Concentration
Rapid-acting insulins
Insulin Lispro, Humalog (Lilly) Human analog U100
Insulin Aspart, Novolog (Novo Nordisk) Human analog U100
Insulin Glulisine, Apidra (Aventis) Human analog U100
Short-acting insulins
Regular Novolin R (Novo Nordisk) Human U100
Regular Humulin R (Lilly) Human U100, U500
Velosulin BR (Novo Nordisk)2 Human U100
Regular, Exubera (Pfizer) Human 1, 3, 6 mg powder (inhaled)
Intermediate-acting insulins
NPH Humulin N (Lilly) Human U100
NPH Novolin N (Novo Nordisk) Human U100
Premixed insulins (% NPH/ % regular)
Novolin 70/30 (Novo Nordisk) Human U100
Humulin 70/30 and 50/50 (Lilly) Human U100
50/50 NPL, Lispro (Lilly) Human analog U100
75/25 NPL, Lispro (Lilly) Human analog U100
70/30 NPA, Aspart (Novo Nordisk) Human analog U100
Long-acting insulins
Insulin detemir, Levemir (Novo Nordisk) Human analog U100
Insulin glargine, Lantus (Aventis/Hoechst Marion Roussel) Human analog U100
1 semua agen (kecuali insulin lispro, insulin aspart, insulin detemir, insulin glulisine, inhaled insulin, and U500 regular Humulin) telah tersedia tanpa resep.All insulins should be refrigerated and brought to room temperature just before injection.
2Velosulin contains phosphate buffer, which favors its use to prevent insulin aggregation in pump tubing but precludes its being mixed with lente insulin.

Copyright © 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

b. Antidiabetika Oral (ADO)

Obat ini tersedia dalam bentuk tablet dan terbagi menjadi 4 golongan, yaitu:
1. Golongan sulfonilurea
Obat-obat pada golongan ini dibagi menjadi 3 kelompok:
a. Obat dengan masa kerja singkat (6-12 jam), misalnya Tolbutamid (Rastinon, Artosin) dan Glukodion (Glurenorm)
b. Obat dengan kerja menengah (15 jam), misalnya Glibenklamid (Daonil, Englukon)
c. Obat dengan kerja panjang (70 jam), misalnya Klorpropamide (Diabenese, Diabex)
Mekanisme golongan sulfonilurea dalam menurunkan kadar glukosa darah adalah dengan meningkatkan sekresi insulin dengan cara mempermudah metabolisme nutrisi sel β, meningkatkan AMP siklik sel β, dan merubah ionic fluxes didalam sel β. Golongan sulfonilurea juga memiliki mekanisme lain seperti meningkatkan sensitivitas sel β terhadap rangsangan glukosa, menekan sekresi glukagon dan meningkatkan afinitas insulin sehingga sensitivitas insulin meningkat

Mekanisme aksi sulfonilurea terhadap sel β Langerhans pankreas
Obat ini hanya aktif pada diabetes mellitus tipe II yang pankreasnya tidak rusak tetapi tidak berfungsi sebagaimana dalam kondisi normal. Obat yang termasuk golongan ini antara lain tolbutamid, tolazamid, klorpropamid dan glibenklamid.
Kontraindikasi pemakaian obat ini pada pasien insufisiesi hati atau ginjal, karena ekskresi obat tersebut terhambat, mengakibatkan akumulasi dan dapat menimbulkan hipoglikemia. Efek samping : tidak selera makan, mual, leukopenia, trobositopenia, dan sedikit gejala anemia serta alergi. (Sofyan Dwi W/ FA 7894)
2. Golongan Biguanid
Biguanid tidak merangsang sekresi insulin dan resiko hipoglikemia lebih kecil daripada obat sulfonilurea. Contoh obat golongan ini adalah metformin, fenformin dan buformin yang dapat digunakan sendiri maupun kombinasi dengan sulfonilurea. Metformin terutama bekerja dengan jalan mengurangi pengeluaran glukosa hati dengan cara menghambat glukoneogenesis.
Mekanisme kerja golongan biguanid secara umum meliputi yaitu menstimulasi glikolisis secara langsung dalam jaringan perifer dengan peningkatan eliminasi glukosa dari darah, menurunan glukoneogenesis hati, meningkatan perubahan glukosa menjadi laktat oleh enterosit, menurunan kadar glukagon plasma, dan meningkatkan pengikatan insulin pada reseptor. Kontraindikasi pemakaian obat ini pada pasien insufisiesi hati atau pankreas. Efek samping mempengaruhi absorbsi vitamin B12 bila digunakan dalam jangka waktu panjang, gangguan saluran pencernaan, asidosis asam laktat. (Sofyan Dwi W/FA 7894)
3. Golongan Alpha-glucosidase inhibitor
Obat – obat yang termasuk dalam golongan ini termasuk kelompok obat baru yang meliputi antara lain acarbose (Precose, Glucobay) dan miglitol (Glyset) yang merupakan inhibitor kompetitif terhadap enzim alfa-glukosidase di mukosa duodenum sehingga reaksi penguraian disakarida maupun polisakarida menjadi monosakarida dihambat. Karena hanya monosakarida seperti glukosa dan fruktosa yang dapat ditransportasi keluar dari lumen usus menuju ke aliran darah maka molekul yang lebih kompleks seperti polisakrida dan disakarida harus dihancurkan terlebih dahulu menjadi monosakarida sebelum dapat diabsorbsi di duodenum dan upper jejunum. Penguraian menjadi monosakarida akan meningkatkan kadar glukosa darah sehingga menyebabkan hiperglikemia. Penguraian molekul – molekul tadi menggunakan enzim enzim alfa-glukosidase. Obat golongan ini bekerja sebagai inhibitor kompetitif dengan enzim alpha-glukosidase sehingga glukosa dilepaskan lebih lambat dan absorpsinya ke dalam darah akan menurun, lebih rendah dan merata sehingga memuncaknya kadar glukosa dapat dihindarkan (Fety Y, FA/7886).
Acarbose cenderung menurunkan kadar insulin setelah makan, yang merupakan keuntungan khusus obat ini, karena kadar insulin yang tinggi setelah makan berkaitan dengan pengingkatan risiko penyakit jantung. Studi tahun 2002 juga menemukan bahwa obat ini kemungkinan bisa menunda datangnya diabetes tipe 2 pada orang risiko tinggi. Kerja obat ini mirip dengan efek dari makanan yang kaya akan serat gizi. Tidak ada kemungkinan hipoglikemia dan terutama berguna pada penderita kegemukan. Obat golongan Alpha-glucosidase inhibitor tidak seefektif obat lain bila digunakan sebagai terapi tunggal karena hanya kurang dari 2% diserap sebagai obat aktif. Sehingga dalam penggunaannya sering dikombinasikan misalnya dengan metformin, insulin, atau sulfonilurea, dsb untuk meningkatkan efektivitasnya. Efek samping yang paling sering dikeluhkan adalah produksi gas dalam perut dan diare, khususnya setelah konsumsi makanan tinggi kandungan karbohidrat yang menyebabkan sepertiga pasien berhenti menggunakan obat ini. Obat ini juga kemungkinan mempengaruhi penyerapan zat besi. Hepatotoksisitas (tergantung dosis) juga dikaitkan dengan obat ini. sehingga uji fungsi hati harus dilakukan terutama pada pasien yang menerima dosis tinggi (lebih dari 50 mg tiga kali sehari). Peningkatan enzim transaminase diakibatkan penghentian obat yang kadangkala asimtomatik. Kadar transaminase dalam serum harus dicek setiap tiga bulan ditahun pertama pasien menerima obat dan selanjutnya tetap dilakukan secara periodeik. Obat-obat yang mudah berikatan dengan obat lain seperti cholestyramine, seharusnya diberikan dengan rentang pemberian dua atau empat jam dengan alpha-glucosidase inhibitor untuk menghindari interaksi obat. Obat-obat absorban dan preparat enzim digestif sebaiknya tidak diberikan bersama acarbose. Acarbose diberikan dengan dosis 25 mg/hari peroral 3x sehari. Dosis dapat ditingkatkan sampai 100 mg/hari. Kontraindikasi pada pasien dengan kadar kreatinin > 2 mg/dL; peningkatan kadar enzim hati, atau adanya obstruksi saluran cerna (Fety Y, FA/7886).

Stuktur Miglitol berbeda dengan acarbose dan 6 kali lebih poten dalam menginhibisi sukrosa. Walaupun afinitas ikatan dari 2 struktur berbeda, acarbose dan miglitol keduanya punya target α-glucosidase yang sama yaitu : sukrosa, maltase, glikoamilase, dan dekstran. Miglitol mempunyai efek pada isomaltase dan β-gukosidase, di mana akan mengalami split dengan β-linked pada gula misalnya lactose. Acarbose sendiri mempunyai efek yang kecil terhadap α-amylase (Fety Yuli A FA/7886 dan Sofyan Dwi W/FA 7894).

4. Insulin sensitizing agent
Tiazolidinadion sering juga disebut TZDs atau glitazone adalah kelompok obat baru yang pada tahun 1996 dipasarkan di AS dan Inggris. Obat ini berfungsi memperbaiki sensitivitas insulin dengan mengaktifkan gen-gen tertentu yang terlibat dalam sintesa lemak dan metabolisme karbohidrat. Obat ini merupakan agonis selektif untuk peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma). Reseptor PPAR-g ditemukan di otot, jaringan lemak, dan liver. Aktivasi dari reseptor PPAR-gamma mengatur transkripsi gen insulin-responsif yang terlibat dalam produksi, transport, dan pemakaian glukosa, sehingga mempunyai efek farmakologis mengurangi konsentrasi glukosa darah dan hyperinsulinemia dengan jalan meningkatkan kepekaan bagi insulin dari otot, jaringan lemak dan hati. Sebagai efeknya penyerapan glukosa dalam jaringan lemak dan otot pun meningkat. Dari beberapa studi yang dilakukan Thiazolidinediones juga menunjukkan berbagai efek baik pada jantung, termasuk penurunan tekanan darah dan penurunan trigliserida (asam lemak bebas) dan peningkatan kadar kolesterol (termasuk peningkatan kadar HDL, yang dikenal sebagi kolesterol baik), serta berefek menurunkan glukoneogenesis dalam hati. Obat ini juga meredam molekul yang disebut 11Best HSK-1 yang berperan penting pada sindrom metabolik (kondisi pre diabetes, termasuk tekanan darah tinggi dan obesitas) dan diabetes melitus tipe 2 (Fety Y, FA/7886).
Zat ini tidak mendorong pankreas untuk meningkatkan pelepasan insulin seperti sulfonilurea. Thiazolidinedione tidak menyebabkan hipoglikemia jika digunakan sebagai terapi tunggal, meskipun mereka seringkali diberikan secara kombinasi dengan sulfonylurea, insulin, atau metformin. Rosiglitazone (Avandia) dan Pioglitazone (Actos) adalah obat dari golongan thiazolidinedione yang sudah disetujui. Salah satu studi meyakini Rosiglitazone bisa memperbaiki fungsi sel beta dan membantu mencegah progresivitas diabetes. Tetapi, di balik manfaatnya yang besar, efek samping obat golongan ini pun perlu dikhawatirkan. The US Food and Drug Administration mengeluarkan peringatan pada pasien dan dokter pada tanggal 21 May 2007, bahwa rosiglitazone berpotensi menyebabkan peningkatan resiko infark myokard dan kematian akibat penyakit jantung lainnya. Sedangkan pada Pioglitazone, digunakan dengan dosis harian 15 atau 30mg PO tiga kali sehari. Perlu diperhatikan jika digunakan bersama insulin karena dapat menyebabkan hipoglikemia. Tidak dianjurkan pada pasien dengan SGOT > 2,5 kali batas normal, DKA, dan gagal jantung kongestif (Fety Yuli FA/7886).
Troglitazone (Rezulin) merupakan salah satu jenis lain dari thiazolidinedione yang secara suka rela ditarik dari pasaran oleh perusahaan pembuatnya pada bulan Maret 2000, setelah diketahui bahwa obat ini mempunyai efek hepatotoksik (Fety Yuli FA/7886)


DAFTAR PUSTAKA
Anonim.2007. Basic and Clinical Pharmacology 10th Ed. Front Matter a Lange medical book.Copyright  2007 by The McGraw-Hill Companies, In 2008 puc.[tersedia online] http://www.ebook.com diakses pada 6 Desember 2008 pukul 12.30 WIB.
Anonim.2008.Diabetes Mellitus Tipe 2 (Terjemahan emedicine, Diabetes Mellitus, Type 2 - A Review ). [tersedia online]. http://cetrione.blogspot.com diakses pada 6 Desember 2008 pukul 13.45 WIB.
Anonim.2008.www.rumahdiabetes.org diakses pada 7 Desember 2008 pukul 16.35 WIB.
Anonim.2008.http://id.wikipedia.org/diabetes diakses pada 7 Desember 2008 pukul 16.30 WIB.
Danie.2006.Medikasi Spesifik Diabetes Melitus Tipe 2 ULAS OBAT - Vol.5 No.8, Maret 2006 [tersedia online].http://www.majalah-farmacia.com diakses pada 6 Desember 2008 pukul 13.50 WIB.
Katzung. B.G. 2001. Farmakologi dasar dan klinik. Salemba. Jakarta.
Mutschler, Ernst.1991.Dinamika Obat.Penerbit ITB.Bandung.
Mycek. Mary J.2001. Farmakologi Ulasan Bergambar. Widya Medika. Jakarta.
Ranakusuma.2005.Penyakit Kencing Manis diabetes Mellitus.UI Press.Jakarta.
Tjay, Tan hoan.1991.Obat – obat Penting.Departemen Kesehatan RI.Jakarta.