Complex Signal Transduction Cascade

Aktivasi reseptor meskipun hanya pada tahap awal seringnya menjadi pemicu satu atau lebih activator atau repressor yang mampu menjalankan atau menghentikan proses ekspresi gen.
MAP(Mitogen Activated Protein) Kinase System
Signal modul terdiri dari:
MAP kinase (MAPK)
MAP kinase kinase (MKK or MEK)
MAP kinase kinase kinase (MKKK atau MEKK)
Signal diteruskan melalui modul oleh fosforilasi sekuensial dan aktivasi komponennya membentuk signal cascade serin/threonin
Golongan berbeda dari MAP kinase diaktivasi melalui signal modul berbeda yang diubah menjadi protein kinase nyata
Tiga golongan utama MAP kinase telah diidentifikasi melalui cloning molecular:
Extraseluler signal-teregulasi kinase (ERKs)
p38 MAP kinase,dan
c-Jun amino-terminal kinase (JNKs)
Signal Trnasduksi Dari Reseptor Mitogen
Reseptor teraktivasi membawa Raf(suatu protein kinase)
Inisiasi fosforilasi cascade:  MEK  MAPK  Rsk
MAPK teraktivasi pindah menuju nucleus dan menjalankan ELK-1 dan c-Myc melalui fosforilasi
Rsk mengaktivasi SRF(serum response factor) melalui faoforilasi
ELK-1,c-Myc dan SRF adalah activator transkripsi

Jalur signaling MAP kinase mamalia









Ras system
Family protein Ras merupakan intermadiat penting dalam inisiasi jalur signal transduksi dari reseptor teraktivasi tirosin kinase (RTKs)
Ligan untuk RTKs meliputi NGF(nerve growth factor),PDGF(platelet-derived growth factor),FGF(fibroblast growth factor),EGF(epidermal growth factor) dan insulin
Ras merupakan GTP-binding switch yang menggantikan antara status aktif(berikatan dengan GTP) dan status inaktif(berikatan dengan GDP)
[1 &2]
Aktivasi Ras difasilitasi oleh guanine nucleotide exchange factor (GEF). GEF memfasilitasi disosiasi GDP dari Ras
[3&4]
GAP(GTPase-activating protein)mempercepat hidrolisis ikatan GTPmembuat Ras inaktif lagi dengan mengikat GDP












Complex Signal Transduction Via Second Messengers
Beberapa jalur transduksi signal mentransfer signal dari luar menuju nucleus menggunakan mekanisme langsung melalui second messenger
Second messenger mentransduksi signal dari reseptor permukaan sel dalam beberapa arah, sehingga dihasilkan respon seluler yang bervariasi dari 1 signal
Second messenger : cAMP(cyclic AMP),cGMP,IP3,DAG,ion kalsium
Level cAMP atau cGMP (diregulasi oleh aktivitas cylase dan decylase),mengontrol aktivitas berbagai enzim target,misalnya:
cAMP mengaktivasi protein kinase Amemfosforilasi CREB(cAMP)berinteraksi dengan p300/CBPmemodifikasi histon/posisi nukleosom/mempengaruhi struktur kromatin.
Pengaktivasian fosfolipasememotong fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfat(PIP2) menghasilkan inositol-1,4,5-trifosfat(IP3) dan 1,2-diasilgliserol(DAG)
IP3menaikkan konsentrasi ion Ca2+ intraselulermengaktivasi p300/CBP
Mengaktivasi calmodulin


Fosfolipase C memecah PIP2 menjadi IP3 dan DAG
IP3 meningkatkan [Ca2+] intrasesuler,yang membawa Protein kinase C(PKC) dari sitosol menuju membran
Di membran,PKC diaktivasi oleh DAG
PKC teraktivasi kemudian memfosforilasi beberapa enzim seluler



Kontrol Represi Dan Aktivasi Sel Imun
Interplay of various signal transduction pathways to bring about control
Stimulasi sel-sel CD4+ Th1 dengan antigen peptide pada molekul MHC kelas II,tapi dalam keadaan ketidakberadaan signal c0-stimulator dilakukan melalui CD28
Sel-sel Th1 tidak teraktivasi,mengakibatkan terjadinya kondisi unresponsive state(anergy)
Produksi Interleukin-2 (IL-2) menjadi impaired (tidak berpasangan)(menurunkan 20-lekukan )
Penyebab : aktivasi blok pada p21ras (yang menghambat aktivitas mSOS atau mengurangi fungsi Ras-GAP)
Menurunkan proses signaling melalui ERK dan JNK
Menurunkan induksi c-FOS dan JunB
Transaktivasi oleh AP-1 dikurangi
Aktivasi transkripsi gen impaired IL-2