siklus sel

SIKLUS SEL
Tiga tipe sel2 proliferatif:
1. Selalu membelah
Diperlukan untuk menyeimbangkan proses apoptosis
Ex:pada sel2 akar rambut,akar kuku,sumsum tulang=mengganti sel2 darah yang umurnya pendek.
2. Quiescent (G0)
Berhenti,tidak melakukan aktivitas pembelahan,diferensiasi,ataupun apoptosis
Suatu saat bisa membelah dan berdiferensiasi
3. Terminally differentiated=sense
Semakin tua umur kita,sense semakin banyak
Tidak bisa membelah dan berdiferensiasiakhirnya apoptosis
Setiap sel membelahterjadi pemendekan telomeremencapai ukuran kritis telomersignal untuk tidak membelahsenesen=terminally differentiatedmati
Proliferasi,pembentukan,difereansias dan pembalikan terminal diferensiasi,semuanya tergantung pada faktor serum dan oncoprotein
2 tipe pembelahan sel:
Mitosis : menghasilkan sel somatic untuk pertumbuhan jaringan dan pergantian sel-sel yg telah rusak,misalnya sel-sel kulit
Meiosis : menghasilkan sel gamet untuk reproduksi seksual oermanisme
Siklus sel_sel somatic
Mitosis terjadi pada sel jaringan yang selalu bersifat muda dan mampu membelah diri terus menerus (meristematis).Dibagi atas dua fase utama yaitu:
1.Persiapan(interfase)
2. Pembelahan (mitosis)
1. Persiapan (interfase), terbagi atas tiga periode:
a. Periode G1 (Gap 1); waktu senggang
Periode sel sedang aktif mensintesa RNA (transkripsi) dan protein (transisi) serta membentuk sitoplasma baru, yang nantinya merupakan bahan untuk membina sel anak. Peristiwa ini mendorong inti dan sitoplasma membesar. Lama G1 30-40% dari waktu daur.
Fase untuk mempersiapkan segala sesuatu untuk sintesis DNA
Terjadi ekspansi/pengembangan sel
b. Periode S (sintesa)
Merupakan masa aktif mensintesa DNA (replikasi). Dengan replikasi terbentuk bahan genetic baru yang persis sama susunan DNA-nya dengan yang lama. Dengan demikian sel anak mengandung bahan genetis yang sama dengan sel induk.
Bahan replikasi DNA= nukleotida
Peralatannya = enzim-enzim
c. Periode G2
Merupakan masa persiapan sitoplasma untuk membelah dan merampungkan bahan yang disintesa pada periode G1. Nucleus masih nyata dibungkus membran inti mengandung satu atau lebih nucleoli. Dua sentrosom (pusat organisasi mikrotubul) muncul di luar inti, terbentuk selama awal interfase melalui proses replikasi dari sentrosom tunggal (pada sel hewan setiap sentrosom mempunyai ciri terdiri atas sepasang sentriol). Mikrotubul meluas dari sentrosom dalam susunan radial dinamakan aster (stars = bintang). Kromosom telah menduplikasi (selama fase S) tetapi dalam keadaan ini tidak dapat dibedakan sendiri-sendiri, karena masih dalam bentuk serabut kromatin yang terkemas longgar. Pada periode ini semua bahan sitoplasma dan organel menjadi rangkap dua. Lamanya 10-20% dari waktu daur. Periode ini segera disusul oleh pembelahan (mitosis).
Fase untuk mempersiapkan segala sesuatu untuk proses pembelahan sel
2. Pembelahan (mitosis),
Saat membelah terjadi polimerisasi tubulin akibat enzim2 tertentu shg kromosom terpisah. Bila terjadi depolimerisasi tubulin maka sel tidak akan membelah.
memiliki 4 fase yaitu:
a. Profase (fase awal)
Pada periode ini terjadi perubahan pada nucleus dan sitoplasma. Pada nucleus, nukleuli menghilang. Serabut-serabut kromatin menjadi lebih menggulung rapat dan melipat sehingga kian pendek dan tebal berubah menjadi kromosom, yang besar dan tampak jelas. Kromosom kemudian berduplikasi menjadi dua kromatid anak yang sama, dan kemudian bergabung pada sentromer. Spindle mitosis terbentuk di sitoplasma, tersusun dari mikrotubul dan bergabung dengan protein, tersusun teratur di antara dua sentrosom. Selama profase sentrosom bergerak berlawanan satu sama lain dan nampaknya bergerak sepanjang permukaan inti melalui pemanjangan berkas mikrotubul diantara dua sentrosom.
b. Prometafase
Selama prometafase membrane inti terpotong-potong. Mikrotubul dari spindle sekarang dapat masuk ke dalam inti dan berhubungan dengan kromosom yang telah menjadi lebih padat. Berkas mikrotubul dinamakan serabut spindel, yang meluas dari setiap kutub ke arah ekuator sel. Setiap kromatid dari kromosom kini memiliki struktur khusus yang dinamakan kinetokor, yang terletak pada daerah sentromer. Mikrotubul yang menambat pada kinetokor dinamakan mikrotubul-kinetokor. Struktur ini menyebabkan kromosom bergerak. Mikrotubul yang lain, mikrotubul-nonkinetokor, tersusun radier dari kutub menuju ke ekuator sel tanpa menambat pada kromosom.
c. Metafase
Sentrosom berada pada kedua kutub sel yang berlawanan. Kromosom berada pada bidang metaphase, bidang yang mempunyai jarak yang sama antara spindle kedua kutub. Spindel sentromer dari semua kromosom lurus satu sama lain pada bidang metaphase. Untuk setiap kromosom, kinetokor dari permukaan kromatid anak berlawanan kutub sel. Karena itu kromatid yang sama dari setiap kromosom menambat pada mikrotubul-kinetokor yang tersusun radier dari kutub yang berlawanan dari sel induk. (Serat gelendong terbentuk sempurna antara kutub, kromosom menggantung pada serat gelendong tersebut lewat sentromernya, dan semua bergerak ke bidang ekuator hingga kromosom terletak pada satu bidang datar)
d. Anafase (fase kembalinya kromosom ke kutub bersebrangan.)
Sentromer dari setiap kromosom mengganda, sehingga setiap kromatid memiliki sentromer sendiri-sendiri. Setiap kromatid sekarang dianggap sebagai calon kromosom. Spindle mulai menggerakkan kromatid menuju kutub sel yang berlawanan. Hal ini dikarenakan mikrotubul kinetokor menambat pada sentromer. Mikrotubul kinetokor memendek ketika kromosom mendekati kutub sel. Pada saat yang bersamaan kutub dari sel juga bergerak lebih jauh. Akhir dari anafase kedua kutub sel sama jaraknya dan merupakan kumpulan dari kromosom.
e. Telofase (fase akhir. Pada fase ini sel induk menjadi dua sel anak.)
Pada fase telofase, mikrotubul nonkinetokor selalu memanjang dan anak inti mulai terbentuk pada kedua kutub sel, dan kromosom berada dalam keadaan terhimpun. Membrane inti terbentuk dari potongan-potongan membrane inti sel induk dan bagian lain dari system endomembran. Pada fase profase dan prometafase selanjutnya nucleoli nampak kembali dan serabut kromatin dari masing-masing kromosom menjadi kurang erat memilin. Mitosis merupakan pembelahan dari satu inti menjadi dua inti yang secara genetic sama.
Sitokinesis
Sitokinesis terjadi setelah pembelahan karyokinesis selesai. Kemudian disusul pembentukan sitoplasma bagi tiap inti baru. Periode G1 dan G2 dikonkritkan di sini. Secara umum sitokinesis adalah sebagai berikut: Di daerah bidang ekuator terjadi invaginasi yang membentuk ceruk pada kedua sisi, yang makin lama makin dalam, dan akhirnya bertemu dengan mikrotubuli serat gelendong. Mikrotubuli bersama dengan mikrofilamen ikut membentuk gentingan. Bersamaan dengan itu terbentuk vesikula di bidang ekuator. Vesikula kemudian bersatu sehingga terbentuk dua membran sel. Sebelum kedua sel anak terpisah sempurna, terlebih dahulu terjadi penggandaan organel.
FLOWCYTOMERTY/Fluorsitometri
Suatu alat untuk :
a. menganalisis perkembangan siklus sel
b. mendeteksi keberadaan sel-sel tertentu
mekanisme :
sel-sel yang telah diberi pewarna protidium iodine (PI=berinterkalasi dg DNA)  ditembak laser inti berfluoresensi merah  terbaca oleh detector terukur intensitas fluoresens-nya

2n=2 set kromosom yg identik
sel somatic,masih tahap G1
4n=DNA sudah tereplikasi tapi belum membelah
Terjadi pada fase G2+M
Pada fase S  2n ≤jumlah DNA >4n
Perhitungan jumlah DNA ini berdasarkan pada jumlah kromosomnya.












Checkpoints=fase pengambilan keputusan apakah sel akan lanjut ke fase berikutnya atau berhenti dan masuk fase G0
Fase G0 hanya berada diantara fase M dan G1
Dari fase G0 akan kembali ke siklus sel bila ada rangsangan,diantaranya:
Cytokines
Faktor pertumbuhan  selalu ada dalam tubuh,tersimpan di dalam darah
Adhesion = protein yang menghubungkan antar sel
Restriction point : tempat membuat keputusan untuk melanjutkan siklus sel atau tidak
Apoptosis = proses kematian sel secara terprogram akibat paparan kimia atau fisika
Apoptosis terjadi bila terjadi kerusakan yg sangat parah pada sel tersebut
Hasil pencernaan sel yang mengalami apoptosis akan digunakan sebagai sumber nutrisi bagi sel lain
Alasan suatu sel melakukan apoptosis adalah untuk.....
perkembangan sel yang tepat
mencegah kanker
menghancurkan sel yang terinfeksi virus
menjaga integritas suatu organisme
misalnya : bila tidak terjadi apoptosis pada sel2 kari qta,maka jari2 qta tidak akan terpisah=berbentuk bulat kayak tangannya doraemon ^^
apoptosis ≠ nekrosis
nekrosis merupakan kematian sel secara mendadak akibat adanya rangsangan dari luar sel shg menimbulkan kerusakan / kematian secara mendadaksel lisis akibat tekanan isotonis ataupun panas yg tinggi.
Protein pengontrol siklus sel
1. Regulator positif
a. Cyclin (A,B,D,E) = mengaktifkan cdk,mengatur siklus sel
b. Cdk (cyclin-dependent kinase)(2,4,6,cdc2=cdk1)
Cyclin dan cdk merupakan pasangan
D 4,6
A,E 2
B 1
2. Regulator negative
a. Cdk inhibitor
CIP/KIP=p21,p27,p57
INK4 = p14,p15,p19,dsb selain CIP/KIP
p27=protein dg ukuran 27 kb
Diaktivasi oleh:
• p53 (p21)
• vitamin D (p21)
• Adhesion (p27)
• TGFβ (p15,p27)
b. Gen penghambat tumor,utamanya pRb dan p53
pRb=protein retinoblastoma(retinoblastoma=kanker mata)
family Rb:pRb,p107,p130

Cyc D =muncul pada ½ G1,puncak diakhir G1G1
Cyc E = puncak pada akhir G1  drop saat masuk S  akhir G
Cyc A = muncul akhir G1,puncak pada awal G2,Hilang pada fase M  S+G2
Cyc B = muncul ½ S,puncak pada M,hilang pada akhir MG2+M
So…
G1 = Cyc D & E
S = cyc A & E
G2 + M = cyc A & B
M = cyc B
 Cyc A pada fase S berikatan dg cdk 2,pada fase M berikatan dg cdk 1
p27 optimum pada fase G0  kebalikan dari cyclin
Agen-agen kemoterapi = umumnya memacu apoptosis,tapi ada juga yg memacu nekrosis


Regulator positif = selain biru muda dan merah
Regulator negative = biru muda dan merah
P = fosfat
E2F = faktor transkripsi,aktif dalam keadaan bebas
Legend….
I = menghambat
= di transkripsi
= revers transkripsi
Kompleks p16,p15,p18,p19 dan kompleks p21,p27,p57 menghambat aktivitas kompleks cdk4 dan cdk6
CIP/KIP(p21,p27,p57) ini ditranskripsi oleh p53
Cdk4 dan cdk6 aktif bila membentuk kompleks dengan cyc D1,D2,dan D3 kompleks ini membawa fosfat
Bila fosfat berhasil ditransfer dan nempel di Rb maka kompleks E2F,Rb,p103,p107 yg inaktif menjadi aktif karena Rb beserta familynya akan lepas bila difosforilasi
E2F bebas yg aktif kemudian ditranskripsi menjadi Cyc E,cyc A,DHFR,TK,TS,POL,cdc2,dan E2F-1
Ket:
DHFR(dihidrofolat reduktase),TK,dan TS berfungsi untuk membuat building block nukleotida(A,T,G,C)
POL= polymerase
Cyc A dan cyc E aktif bila membentuk kompleks dg cdk2,aktivitas keduanya dihambat oleh kompleks CIP/KIP
Cyc E bisa melakukan revers transkripsi menghasilkan E2F kembali dan CIP/KIP dengan fosforilasi,sedangkan cyc A hanya menghasilkan E2F
Untuk transkripsi cyc A dan cyc E butuh aktivasi E2F  itu sebabnya cyc A dan cyc E terekspresi setelah G1,setelah terekspresinya cyc D.
Lalu siapa yg mengekspresi cyc D???
cyc D terekspresi bila ada signal dari growth factor,misalnya signal dari NFκB atau estrogen reseptor
Hasil transkripsi dari E2F semuanya merupakan faktor transkripsi
Yang terjadi pada tubuh qta yaitu sel2 kebanyakan memiliki cyc D tapi tidak terekspresikan menjadi cyc E karena regulator negative kuat menghambat,,sehingga sel tidak direplikasi
G1 restriction point,terekspresinya cyc Esel berkomitmen berjalan meneruskan siklus sel tidak akan kembali/balik ke fase sebelumnya.

Protein histon: menata DNA biar rapi dan muat disimpan di nucleus
Terdiri atas:
Histon oktamer : warna biru,ukurannya paling besarmembentuk ikatan yg kuat tetapi mudah lepas saat akan diekspresikan
Histon H1 : warna kuning,ukuran paling kecil
Histon : protein yg bermuatan positifmengikat DNA dg gaya elektrostatik,coz DNA bermuatan negative
Histon oktamer oleh asetilaseditempeli gugus asetil  banyak O-nyame-negatif-kan histon
Histon H1 dinegatifkan dengan cara di-fosforilasi oleh enzim kinase(kompleks cyc E dan cdk2)
Cyc Efaktor kunci express progression,faktor kunci komitmen sel untuk masuk ke siklus sel
Histon oktamer dan H1 bermuatan negative,,,so DNA lepas
HDAC1 membentuk kompleks dg Rb dan E2Fmenjaga ke-positif-an histonterpisah bila Rb difosforilasi oleh G1 cdk
HDAC1=histon deasetilase-1menghilangkan asetil pada histonmenjaga histon tetap positif
Dalam hal ini E2F menjadi faktor kunci ekspresi gen karena mengikat regulatory element(HDAC1 dan Rb)
Bila sel belum siap untuk masuk siklus sel maka regulator negative banyak diproduksi sedangkan cyc E ditekan produksinya
G1 Arrest  diinduksi oleh tangeretin=flavonoid metoksi yg terdapat banyak pada kulit jeruk
Tangeretin  menghambat cdk2 dan cdk4,menaikkan p21 dan p27pRb tdk terfosforilasi dapat dilihat dari cdc-nyajumlah cdk selalu tetap,akan aktif bila membentuk kompleks dg cycdiketahui ternyata cyc D1 dan cyc E turunfosfotilasi H1 turunekspresi gen g’ berlangsung
G1 arrestmeningkatnya regulator2 negatif;p27,p21,p53